Phần 2 của The Last Ship tiếp tục câu chuyện sau một đại dịch toàn cầu giết chết và làm suy yếu khoảng một nửa dân số thế giới, thủy thủ đoàn (gồm 217 người có cả nam và nữ) trên một tàu khu trục tên lửa dẫn đường của hải quân Mỹ không bị ảnh hưởng. Giờ đây, họ phải cố gắng để tìm cách chữa trị và ngăn chặn vi-rút để cứu nhân loại.